女儿双下肢水肿，怎么就被诊断乙型肝炎病毒相关性肾炎？

临床实战，找到组织

何为乙型肝炎病毒？

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是1964年在澳大利亚土著人血清中发现的一种 DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科。

HBV只侵犯人类和其他灵长类动物。

HBV感染者血清中常存在具有传染性的完整病毒颗粒,又称 Dane颗粒。Dane颗粒呈球形,直径为42nm,分为外壳和核心两部分,外壳含乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg),核心含乙型肝炎核心抗原(HBcAg)、环状双股HBV DNA和 HBV DNA多聚酶。

HBV经母婴、血液(包括皮肤和黏膜微小创伤)和性接触传播。

在我国以母婴传播为主，占30％-50％，多发生在围生期，通过HBV阳性母亲的血液和体液传播。

何为乙型肝炎病毒相关性肾炎？

虽然HBV 是一种嗜肝性病毒,但在许多肝外器官,如肾脏、胰腺、皮肤和精液中均发现了HBV标志物.

1971年Combes 等首次报道一例53岁男性HBV携带者，具有持续HBsAg血症，16个月后发生膜性肾病(MN),在其肾活检组织的肾小球内发现HBsAg免疫复合物，随后研究证实,在HBV相关性肾小球肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis,HBV-GN)患者的肾小球中均可发现 HBsAg,HBcAg或HBeAg。

此后乙肝病毒和肾小球肾炎的关系引起了国内外学者的重视。

本病命名国内外一直不一致。

有称为“乙型肝炎相关肾炎”，也有称为“乙型肝炎病毒免疫复合物肾炎”或“乙型肝炎相关抗原性肾炎”，前者未能强调HBV对肾炎的致病作用，易与肝脏病变导致的肾损害相混淆；后者过分强调了HBV作为抗原引起免疫复合物的致病作用。

2010年中华医学会指南用的是乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-associated

glomendonephritis，HBV-GN）。

发病机制

HBV感染的肝外并发症包括血清病样综合征,肾小球肾炎、结节性多动脉炎和儿童丘疹性皮炎等。这些肝外并发症见于1%～10%的慢性HBV感染患者。

HBV-GN是HBV感染相关的肾小球疾病,它是HBV感染的常见肝外并发症。

HBV-GN患者包括儿童及成人,伴或不伴明显的肝炎病史。

HBV-GN中,儿童MN与HBV感染的关系已得到流行病学调查资料支持。

HBV感染与肾小球肾炎发病之间关系不甚清楚，可能有以下方式致病:

1.免疫复合物沉积于肾小球造成免疫损伤，可分为循环免疫复合物和原位免疫复合物两种形式致病

2.病毒直接感染肾脏细胞

3.HBV感染导致自身免疫致病

4.免疫缺陷及遗传因素。

病理类型

无论哪种病理类型的肾小球疾病,进行免疫病理检查时,都必须在肾小球内发现HBV抗原包括HBsAg.HBcAg或(和)HBeAg才能诊断HBV-GN。

肾脏病理改变以膜性肾病(MN)最多见,约占 50%以上,其次是膜增生性肾炎( MPGN), IgA肾病 ( IgAN)、 系 膜 增 生 性 肾 炎(MsPGN)、局灶节段性肾小球硬化(FsGs)、局灶节段增生性肾炎(FsPGN),轻微病变(MCD)、 毛细血管内皮增生性肾炎、新月体肾炎及增生硬化性肾小球肾炎等均有报道。

HBV-MN与一般特发性MN相比,具有以下特点:

伴明显系膜增生,电子致密呈多部位沉积,IgG1沉积为主,蛋白尿程度较重,血清补体水平明显降低,PLA2R阴性。

HBV-IgAN与原发性IgA肾病相比,其病变程度较重,肾小球硬化率较高及肾小管间质病变程度较重,约半数伴有不典型膜性或膜增生的改变,致密物在系膜区、系膜旁区、基膜内和(或)上皮下沉积。电镜检查可见病毒样颗粒(直径30 ~70nm)及管网状包涵物则为HBV-GN较特异的病理改变。

临床表现与病理改变具有一定的相关性,MN及MCD以肾病综合征为主,HBV-IgAN 则以蛋白伴血尿型为主。

肾小管间质病变及肾内小动脉病变常见,且其病变程度可影响到其预后。

血清HBV-DNA载量越高,蛋白尿程度越重、血清白蛋白越低、补体水平越低,肾组织HBV-DNA水平越高,病理改变越重。

临床表现

HBV-GN以青年男性为主,男∶ 女比例1.5∶2.5。

临床表现及病理改变多样性突出,多数为HBV无症状携带者。

临床表现可分肾病综合征、蛋白尿伴血尿、单纯蛋白尿及单纯镜下血尿四种类型,其中肾病综合征及蛋白尿伴血尿型多见,分别占 45.8% 和47.1%,而单纯蛋白尿及单纯血尿型少见。

高血压的发生率21.5%,高尿酸血症31.3%,肾功能减退(eGFR<60ml/min)16.7%。

实验室检查除肾病综合征表现外，部分患者可有肝功能异常，并出现低补体血症。

发病初期患者血清C3、C4及CIq降低，患者循环免疫复合物增多，且证实此复合物中含有HBsAg或HBeAg。

一般在肾炎发病6个月后血清补体会逐渐回升。

有作者认为血清C3，降低是诊断HBV-GN的一项重要指标，而IgG、IgA增高者提示病变处于活动状态。

诊断意识

临床上有以下线索应考虑HBV-GN可能,须行肾活检以明确诊断:

(1)HBV 病毒感染者或携带者出现蛋白尿伴血尿或肾病综合征

(2)父母存在 HBV 感染的 CKD 患者

(3)尿蛋白起伏大,甚至间歇性蛋白尿

(4)肾病综合征但血清胆固醇血症正常

(5)肾活检为 MN 但伴有增殖现象者等。

肾组织切片上HBV抗原的检出率差别很大。因而可通过提高检测技术及做多种抗原检测以提高诊断率，但由于HBV是引起小儿膜性肾炎的主要致病因素，因而小儿原发性肾病综合征或肾小球肾炎如血清HBV标志物阳性，病理诊断为膜性肾炎时，尽管其肾组织未查到HBV-Ag， HBV-GN可能性仍很大，可作为拟诊。

诊断标准

国际上尚无HBV-GN的统一诊断标准。

目前,我国成人患者仍在沿用1990年公布的“乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会纪要”建议的诊断标准,包括:

①血清HBV抗原阳性。

②患肾小球肾炎,并可排除狼疮性肾炎等继发性肾小球病变。

③在肾组织切片中找到HBV抗原,包括HBsAg,HBcAg及HBeAg。

座谈会纪要强调,此中第③点为最基本条件,无此即不能下HBV-GN诊断,而第①点可以缺如，因为HBV感染者的血清HBV抗原滴度时高时低呈现波动,且血清中HBV抗原的消长也并不与组织中的消长同步。

2010年中华医学会指南

关于HBV-GN检查法及诊断标准的思考

1.关于HBV-GN诊断标准

1990年座谈会纪要制订的诊断标准已应用20余年尚未修订,看来此标准中的如下内容已值商榷：

首先,标准第①条是企图证实患者有或曾经有HVB感染,如此仅写“血清HBV抗原阳性"即不全面,而应改为“血清乙肝病毒标志物阳性”,包括HBV抗原或(和)抗体(乃至 HBV DNA)阳性。

其次,标准第③条写“肾组织切片中找到HBV抗原”也不够准确,因为HBVGN是肾小球疾病,故应写为“肾小球中有HBV抗原沉积”。

所以,应该讲2010年“儿童乙型肝炎相关性肾炎诊断治疗指南"中的诊断标准更为合理。

至于此儿科标准认为血清HBV病毒标志物阳性,能除外狼疮性肾炎等其它肾小球疾病的 MN也能诊断为HBV-GN,这是因为儿童罕见特发性 MN,他们的MN主要继发于系统性红斑狼疮或HBV感染,所以除外狼疮性肾炎后即基本能诊断HBV-MN。

需要注意的是此条标准并不适用于成人患者。

除了在肾小球中发现 HBV抗原外,还有两项检查技术对诊断HBV-GN也极有意义,即用肾组织切片做原位杂交在肾小球中发现HBV DNA,以及用肾活检组织进行酸洗脱于洗脱液中查找到HBV抗体，但是这两项检查的技术要求都很高,很难应用于临床,所以它们一般只用于科研,而不作为临床诊断HBV-GN的依据。

2.关于组织中HBV抗原的检测

通过免疫病理检查(包括免疫荧光或免疫组化检查)在肾小球中发现 HBV抗原(包括HBsAg,HB-cAg及 HBeAg)是诊断HBV-GN的最基本条件,因此保证检查的准确性很重要。

除了高质量试剂及规范化操作外,有如下两点需要强调:

①要注意肾组织中具有抗球蛋白活性的IgM对试验的干扰,这常见于狼疮性肾炎。

具有抗球蛋白活性的IgM能与试剂抗体分子IgG的Fc段结合造成假阳性结果,解决办法是用酸性缓冲液先将组织切片上的抗体全部洗脱,然后再重新染色。

②如果患者血清中存在高滴度的抗HBV抗体,而且它们已将肾切片上的HBV抗原位点全部饱和,此时试剂中的抗HBV抗体即无法与HBV抗原再结合而造成假阴性结果。

假若临床高度怀疑有此情况,仍需应用酸洗脱术将切片上的抗体洗掉,再重新染色。

抗病毒治疗

儿童HBV感染者如果处于免疫耐受期，暂不考虑抗病毒治疗。

对于慢性肝炎或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。

儿童CHB患者抗病毒治疗可明显抑制HBV DNA复制，增加ALT复常率及HBeAg转换率。但需考虑长期治疗的安全性及耐药性问题。

HBV 相关肾小球肾炎可应用 NAs 抗病毒治疗，推荐使用恩替卡韦或 TAF 。

糖皮质激素及免疫抑制剂的使用

关于HBV-GN患者能否应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗?治疗是否有效?一直存在着争论。

1990年发表的“乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会纪要”认为：HBV复制指标阴性且肝功能正常的患者,可试用激素及免疫抑制剂进行治疗,但在治疗过程中应密切监测HBV复制指标及肝功能变化。

而2010年公布的“儿童乙型肝炎相关性肾炎诊断治疗指南”认为:

1.对儿童乙型肝炎病毒相关肾炎应以抗病毒治疗为主，在抗病毒治疗同时应慎用糖皮质激素治疗，不推荐单用糖皮质激素治疗[B/IIb]。

2.考虑到免疫抑制剂特别是细胞毒性药物激活HBV的潜在风险，对表现为膜性肾病儿童患者不推荐应用[B/IIb]。

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[1]曹伟波编著. 新编肾内科疾病诊疗精要[M]. 2019

[2]姜国涛,安惠霞,张琪琦,刘素雁.乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎[J].医学综述,2008(12):1820-1823.

[3]任淑婷.乙型肝炎病毒相关性肾炎研究近况[J].山西医科大学学报,2002(04):388-391.[4]庄永泽.乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊治问题[J].中国中西医结合肾病杂志,2015,16(08):659-662.[5]张晓英.乙型肝炎病毒相关性肾炎[J].中华保健医学杂志,2009,11(03):247-249.[6].慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].中华肝脏病杂志,2019(12):938-939-940-941-942-943-944-945-946-947-948-949-950-951-952-953-954-955-956-957-958-959-960-961.[7]周建华,姜红,包瑛.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)(五):儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南[J].中华儿科杂志,2010(08):592-595.

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